藥廠的GMP純化水系統(tǒng)工藝解析
為了達(dá)到《中國藥典》（2000年版）關(guān)于制藥行業(yè)純化水電阻率≥0.5MΩ·CM/25℃（對(duì)于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水電阻率≥1.0MΩ·CM/25℃）的要求，工藝用水制備方法多采用兩級(jí)反滲透的處理方式。下圖是以天津市自來水為原水的典型工藝流程：
以下將就國家GMP認(rèn)證中工藝用水系統(tǒng)的基本要求針對(duì)此套工藝做具體闡述。
一、對(duì)預(yù)處理設(shè)備的基本要求：
預(yù)處理設(shè)備包括多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器。
多介質(zhì)過濾器是以優(yōu)質(zhì)均粒的礫石、石英砂、活性炭為濾料,利用其組成的孔隙,將原水中的泥沙、膠體、懸浮物等雜質(zhì)截留住；活性炭過濾器是以優(yōu)質(zhì)的果殼炭為原料，得用其很強(qiáng)的物理吸附能力去除水中的余氯、膠體微粒、有機(jī)物，色度和異味等。兩臺(tái)過濾器均選用美國阿圖祖（Autotrol）公司263/440i全自動(dòng)多路閥控制，根據(jù)市政管網(wǎng)用水的特點(diǎn)，設(shè)置每天23:00對(duì)過濾器分別進(jìn)行自動(dòng)反洗，采用控制反洗流速及強(qiáng)度的水流反洗方法?；钚蕴窟^濾器預(yù)留進(jìn)氣口，必要時(shí)可蒸汽消毒。
以上各項(xiàng)滿足了GMP認(rèn)證中對(duì)預(yù)處理設(shè)備的要求：1、多介質(zhì)過濾器要求自動(dòng)反沖；2、活性炭過濾器為有機(jī)物集中地，為防止細(xì)菌及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染，除要求能自動(dòng)反沖外，還可用蒸汽消毒。此外，過濾器、水箱、管路、閥門及輸送泵（泵頭）均采用0Cr18Ni9（SUS304）材質(zhì)。
二、對(duì)純化水制取設(shè)備（脫鹽系統(tǒng)）的基本要求：
脫鹽系統(tǒng)包括保安過濾器、兩級(jí)反滲透裝置，也是本套系統(tǒng)的核心部分。
保安過濾器的過濾精度為3μm，主要用于去除水中大于3μm的懸浮物、顆粒物及膠體微粒等雜質(zhì)，從而保證滿足反滲透裝置進(jìn)水SDI值的要求，達(dá)到保護(hù)反滲透膜的目的。當(dāng)保安過濾器的進(jìn)、出水壓差＞0.05MPa時(shí)，建議廠家更換濾芯。保安過濾器的設(shè)置滿足了GMP認(rèn)證對(duì)純化水制取設(shè)備中反滲透裝置在進(jìn)水口處須安裝3.0μm的水過濾器的要求。
自然滲透現(xiàn)象中，水分子從濃度低的溶液一側(cè)透過半透膜往濃度高的溶液中遷移。若在濃溶液一側(cè)施加一個(gè)大于滲透壓的壓力時(shí)，純水設(shè)備溶劑的流動(dòng)方向?qū)⑴c原來滲透方向相反，開始從濃溶液向稀溶液一側(cè)流動(dòng)，這一過程稱為反滲透（RO）。反滲透是滲透的一種反向遷移運(yùn)動(dòng)，是一種在壓力驅(qū)動(dòng)下，借助于半透膜的選擇截留作用將溶液中的溶質(zhì)與溶劑分開的分離方法，它已廣泛應(yīng)用于各種液體的提純與濃縮，其中最普遍的應(yīng)用實(shí)例便是在水處理工藝中，用反滲透技術(shù)將原水中的無機(jī)離子、細(xì)菌、病毒、有機(jī)物及膠體等雜質(zhì)去除，以獲得高質(zhì)量的純凈水。
系統(tǒng)采用美國海德能（HYDRANAUTICS）公司生產(chǎn)的ESPA節(jié)能型超低壓復(fù)合膜，它具有超低的運(yùn)行壓力（較常規(guī)低壓復(fù)合膜的運(yùn)行壓力降低了25-40%）；更高的水通量（在大通量時(shí)有著與其它復(fù)合膜相同的高脫鹽率）；更寬的水質(zhì)適用范圍和壓力適應(yīng)范圍等優(yōu)點(diǎn)。此類RO膜的高水通量、高脫鹽率的特性使設(shè)備的制造成本和系統(tǒng)設(shè)備投資費(fèi)用大為降低，并且可大量地節(jié)省能源，降低了系統(tǒng)的運(yùn)行費(fèi)用。
高壓泵選用格蘭富（GRUNDFOS）CR型多級(jí)離心泵，泵頭采用AISI316不銹鋼材質(zhì)；軸承采有強(qiáng)耐磨材料，具有壽命長、適用性強(qiáng)的特點(diǎn)。1989年，格蘭富公司成為世界上第一個(gè)被授予國標(biāo)ISO9001標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量證書的泵類產(chǎn)品制造商；格蘭富的各生產(chǎn)制造廠也根據(jù)國標(biāo)ISO9002標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)，該國際標(biāo)準(zhǔn)包括了生產(chǎn)過程和質(zhì)量保證；格蘭富所有的生產(chǎn)制造廠被授予國際環(huán)保標(biāo)準(zhǔn)和歐共體EMAS的ISO14001證書。
由于原水中硬度相對(duì)較高，為了防止反滲透膜元件濃水側(cè)（水通道）結(jié)垢，延長膜的使用壽命，保證反滲透裝置的正常運(yùn)行，在反滲透進(jìn)水前設(shè)置加藥裝置，定量向反滲透膜元件中加入反滲透膜專用的高效阻垢劑/分散劑。阻垢劑/分散劑的加入濃度為≥3ppm。
選用美國KINGLEE的PTP-0100阻垢劑/分散劑，符合美國國家飲用水ANSI/NSF60標(biāo)準(zhǔn)；調(diào)節(jié)PH值裝置是定量向系統(tǒng)加入由純化水配制的分析純NaOH溶液，調(diào)節(jié)反滲透系統(tǒng)的進(jìn)水PH值，以保證RO產(chǎn)水水質(zhì)。上述兩種藥劑均達(dá)到GMP認(rèn)證條款3206中設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不對(duì)藥品或容器造成污染的要求。
三、對(duì)貯水容器的基本要求：
后處理系統(tǒng)包括終端水箱（即貯水容器內(nèi)設(shè)快裝式空氣過濾器、浸入式UV）、流過式紫外線裝置及微孔過濾器。
終端水箱及呼吸器均采用00Cr17Ni14Mo2（SUS316L）材料制作而成。內(nèi)設(shè)浸入式紫外線裝置杜絕細(xì)菌及微生物的繁衍，殺菌燈管（GPH303T5L/15W）是美國原裝進(jìn)口燈管，其設(shè)計(jì)使用壽命為10000小時(shí)，建議使用8000-9000小時(shí)后更換，以確保設(shè)備殺菌效果；清洗球便于貯罐的消毒及化學(xué)清洗；呼吸器（0.2μm）對(duì)水位變化做補(bǔ)償，防止水中氧含量升高，防止二氧化碳進(jìn)入貯罐并能防止微生物污染。出水點(diǎn)設(shè)在水箱最底部，因隔膜便于去除閥體內(nèi)的溶解雜質(zhì)，微生物不易繁殖，故采用SUS316L隔膜閥排水。以上各項(xiàng)滿足GMP認(rèn)證對(duì)貯罐的要求。
紫外線殺菌裝置主要由SUS316L外殼、紫外線燈管、石英套管、鎮(zhèn)流器、計(jì)時(shí)器等組成。高強(qiáng)度低壓汞燈放射出波長為254-257nm的紫外線最容易被細(xì)菌體內(nèi)的核酸吸收，紫外線的能量破壞核酸的功能，從而達(dá)到殺菌的目的。用于終端水箱的出口處。因?yàn)檠h(huán)水會(huì)將因各種原因所造成的循環(huán)管路內(nèi)的污染物（細(xì)菌）帶回到終端水箱內(nèi)，造成終端水箱內(nèi)的純化水被細(xì)菌污染，為了確保系統(tǒng)出水的細(xì)菌總數(shù)符合中國藥典-2000版純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，所以要在終端水箱的出水口處增加紫外線殺菌裝置。紫外線燈管選用美國原裝進(jìn)口燈管，使用壽命為8000-10000小時(shí)，當(dāng)計(jì)時(shí)器顯示為8000小時(shí)，建議廠家考慮更換。紫外線殺菌裝置的選擇滿足GMP認(rèn)證要求：由紫外線激發(fā)的255nm波長的光強(qiáng)與時(shí)間成反比，要求有記錄時(shí)間的儀表和光強(qiáng)度的儀表，其進(jìn)水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應(yīng)可拆卸。
微孔過濾是純水設(shè)備的終端，實(shí)驗(yàn)室純水設(shè)備過濾器罐體材質(zhì)為SUS316L，選用微孔濾芯孔徑為0.2μm。微孔過濾的目的是去除純水中微米及亞微米級(jí)的細(xì)小懸浮物、微生物、微粒、細(xì)菌和膠體物質(zhì)等雜質(zhì)。過濾器的工作方式為外壓式，當(dāng)微孔過濾器在運(yùn)行中其壓差達(dá)到0.02MPa時(shí)，建議更換微孔濾芯。
四、對(duì)管路分配系統(tǒng)及輸送泵的基本要求：
不斷循環(huán)的系統(tǒng)易于保持正常的運(yùn)行狀態(tài)，純水設(shè)備系統(tǒng)考慮到水在管路中能連續(xù)流動(dòng)，對(duì)微孔過濾器---用水點(diǎn)---終端水箱做了大循環(huán)處理；并從藥洗箱（藥洗反滲透膜元件水箱）引出一支管至終端水箱洗球，可以保證定期對(duì)終端水箱做清潔和消毒。
由于本套系統(tǒng)設(shè)置了終端水箱不合格出水的二次處理，當(dāng)中間水箱處于高液位時(shí)二級(jí)反滲透系統(tǒng)的不合格出水也回中間水箱，此時(shí)如果終端水泵的輸水能力大于中間水泵的輸水能力就可能會(huì)造成中間水箱溢流，為了防止這一現(xiàn)象的發(fā)生，終端水泵應(yīng)選用高揚(yáng)程小流量的型號(hào)，設(shè)置變頻供水，在滿足各用水點(diǎn)的用水要求的同時(shí)還與中間泵運(yùn)行流量相匹配。
各水泵的出水設(shè)計(jì)成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系統(tǒng)的管路安裝有足夠的坡度并設(shè)有排放點(diǎn)，以便系統(tǒng)在必要時(shí)能夠完全排空。水循環(huán)的分配排放系統(tǒng)應(yīng)避免低流速。
1、管路、閥門的材料:
管路、閥門均采用不銹鋼（304、316L、321等型號(hào)），不銹鋼材料的特點(diǎn)是：鈍化后呈化學(xué)隋性；易于消毒；工作溫度范圍廣。
因隔膜閥便于去除閥體內(nèi)的溶解雜質(zhì)，微生物不易繁殖，純化水出水應(yīng)采用隔膜閥。
2、管道的連接和試壓
如前所述，純水輸送管道采用熱熔式氬弧焊焊接，內(nèi)壁光滑。一般采用自動(dòng)氬弧熱熔式焊機(jī)，根據(jù)設(shè)備手冊(cè)先確定氬弧焊接控制參數(shù)，如流量大小、頻率等，保證焊縫平整光滑。焊接結(jié)束后用去離子水進(jìn)行試壓，試壓壓力為工作壓力的 1.5 倍，無滲漏。
3、管道的清洗、鈍化及消毒
不銹鋼管道的處理（清洗、鈍化、消毒）可大致分為純水循環(huán)預(yù)沖洗→堿液循環(huán)清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→排放→純蒸汽消毒等幾個(gè)步驟。
?、偌兓h(huán)預(yù)沖洗：準(zhǔn)備一個(gè)貯液罐和一臺(tái)水泵（可選用RO藥洗裝置），與需鈍化的管道連成一個(gè)循環(huán)通路，在貯存罐中注入足夠的常溫去離子水，用水泵加以循環(huán)， 15mm 后打開排水閥，邊循環(huán)邊排放，最好能裝一只流量計(jì)。
?、趬A液清洗：準(zhǔn)備 NaOH 化學(xué)純?cè)噭?，加入熱水（溫度不低?span> 70 ℃）配制成 1 ％（體積濃度）的堿液，用泵進(jìn)行循環(huán)，時(shí)間不少于 30min ，然后排放。
③沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動(dòng)水泵，實(shí)驗(yàn)室純水設(shè)備打開排水閥排放，直到各出口點(diǎn)水的電阻率與罐中水的電阻率一致，排放時(shí)間至少 30mm 。
?、茆g化：a. 用純化水及化學(xué)純的硝酸配制 8 ％的酸液，在 49 － 52 ℃溫度下循環(huán) 60min 后排放。 B. 或用 3 ％氫酸（體積分?jǐn)?shù)）、 20 ％硝酸（體積分?jǐn)?shù)）、 77 ％純化水配制溶液，溶液溫度在 25 － 35 ℃，循環(huán)處理 10 － 20min ，然后排放。
?、?初始清洗：用常溫純化水沖洗，時(shí)間不少于 5min 。
?、?最后沖洗：再次沖洗，直到進(jìn)、出口純化水的電阻率一致。
?、呒冋羝荆簩⑶鍧嵳羝ㄈ胝麄€(gè)不銹鋼管道系統(tǒng)，每個(gè)使用點(diǎn)至少?zèng)_洗 15min 。 上述清洗、鈍化、消毒過程及其參數(shù)應(yīng)加以記錄。
五、對(duì)工藝用水系統(tǒng)日常管路的基本要求：
制水系統(tǒng)的日常管理包括運(yùn)行、維修，它對(duì)驗(yàn)證及正常使用關(guān)系極大，所以應(yīng)建立監(jiān)控、預(yù)修計(jì)劃，以確保水系統(tǒng)的運(yùn)行始終出于受控狀態(tài)。這些內(nèi)容包括：
⑴制水系統(tǒng)的操作工必須是經(jīng)我方正式培訓(xùn)并考試合格的人員，工藝水系統(tǒng)的操作及維修必須遵循操作說明書及SOP；
?、扑|(zhì)測(cè)量器具包括電導(dǎo)儀、壓力表、流量計(jì)等必須定期（一般是一年）經(jīng)過國家計(jì)量器的標(biāo)準(zhǔn)；
?、茄h(huán)管路、終端貯水罐必須制定定期消毒／滅菌計(jì)劃（根據(jù)用水量及設(shè)備的啟停周期而定）；
?、瘸湟讚p件及是日常消耗品，制定水處理設(shè)備的預(yù)防性維修計(jì)劃；
?、申P(guān)鍵水處理設(shè)備（包括濾料、濾料、膜等）、管路分配系統(tǒng)等要制定定期更換計(jì)劃。純水設(shè)備，實(shí)驗(yàn)室純水設(shè)備，南通水處理設(shè)備，南通去離子水設(shè)備。醫(yī)院用水處理設(shè)備，醫(yī)用GMP純化水設(shè)備。
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